羚羊角药理研究概况
本文摘自：《中国医药导报》年第10卷第28期P23-26,33
基金项目：国家重点基础研究发展计划（计划）项目（编号CB)。
张永清教授
张永清，理学博士，二级教授，博士研究生导师。山东中医药大学药学院院长，享受国务院政府特殊津贴专家，山东省泰山学者特聘教授，山东省有突出贡献的中青年专家，山东省教学名师，山东省优秀科技工作者，全省卫生科技创新人才。兼任中国自然资源学会天然药物资源专业委员会副主任委员，中国野生植物保护协会药用植物保育委员会副主任委员，全国中医药高等教育学会中药教育研究会副理事长，教育部高等学校中药学专业本科教育教学指导委员会委员，山东省金银花行业协会轮值会长，山东省本科教育教学指导委员会药学类（含制药工程）教育教学指导委员会副主任委员等职。是《中草药》、《中药材》、《中成药》、《中国现代中药》、《中国医药导报》、《山东中医药大学学报》、《山东中医杂志》、《山东农业科学》等杂志编委。
从事中药教育与科研工作30余年，承担国家科技攻关计划、科技支撑计划等课题近20项，获得发明专利12项，发表学术论文余篇，选育金银花新品种3个，获得国家科技进步二等奖1项，山东省科技进步一等奖2项、二等奖2项、三等奖2项。被评为国家科技部中药现代化科技产业基地建设十周年先进个人、首批“全国高校黄大年式教师团队”带头人等。
[摘要]羚羊角属于名贵中药材，应用范围广，临床疗效卓著，在小儿高热等危重病症治疗中发挥着重要作用。本文对羚羊角及其相关制剂镇静催眠、抗惊厥、镇痛、抗癫痫、抗炎、解热、抗病原微生物、抗血栓、改变血管通透性、抗高血压、镇咳祛痰、增强免疫等药理作用进行了系统归纳与总结，旨在为深化羚羊角相关研究提供参考。羚羊角始载于《神农本草经》，为牛科动物赛加羚羊SaigatataricaLinnaeus的角，属于名贵中药材，其性寒，味咸，归肝、心经，具有平肝熄风、清肝明目、散血解毒等功效，主治肝风内动、惊痫抽搐、妊娠子痫、高热痉厥、癫痫发狂、头痛眩晕、目赤翳障、温毒发斑、痈肿疮毒等症[1]。因赛加羚羊主要分布于中亚地区，在苏联时期曾得到合理饲养与管理，资源较为丰富，但此合理管理计划在苏联解体后被迫崩溃，偷猎和过度捕猎泛滥，致使其数量锐减到不足原数量的5%，赛加羚羊已被世界自然保护联盟（IUCN）列入了世界濒危动物红色名录[2-3]。在资源不断减少、供不应求的情况下，有关羚羊角及其代用品的研究报道日益增多[4-5]。本文仅对羚羊角药理研究情况进行了较为系统的归纳与总结，供参考。
一、神经系统作用
镇静催眠羚羊角散对小鼠自主活动有明显抑制作用，对戊巴比妥钠催眠有协同作用，能使小鼠戊巴比妥钠睡眠潜伏期显著缩短，睡眠时间明显延长，提示羚羊角具有中枢镇静与催眠作用[6]。复方羚羊角胶囊有明显缩短戊巴比妥钠（50mg/kg）小鼠入睡潜伏期和延长睡眠时间的作用[7]。给小鼠腹腔注射羚羊角醇提取液10g/kg、水煎剂2g/kg、水解液80mg/kg，均能延长硫喷妥钠的睡眠时间，小鼠腹腔注射羚羊角注射液80mg/kg，亦能延长戊巴比妥钠的睡眠时间。羚羊清热液可降低苯丙胺所致兴奋小鼠的自主活动，与对照相比差异有统计学意义[8]。昆明小鼠提前禁食12h，口腔给羚羊角口服液40min后放入自主活动测定仪，适应后记录小鼠10min内活动次数，发现羚羊角口服液各组与对照相比小鼠活动次数均减少，并对阈下催眠剂量戊巴比妥钠有协同作用，明显缩短催眠剂量异戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠潜伏期，延长小鼠睡眠时间[9]。羚羊角、藏羚羊角超细粉对小鼠也有一定镇静作用及协同戊巴比妥催眠作用[10]。
抗惊厥给小白鼠腹腔注射4g/mL羚羊角水煎液，注射戊四氨致惊，结果腹腔注射羚羊角水煎液组能延缓惊厥发生时间[11]。羚羊角口服液mg/kg抗戊四氮引起的小鼠惊厥及电惊厥作用明显[12]。有人以小鼠惊厥潜伏期为指标，以戊四氮致惊得到小鼠惊厥模型，发现羚羊角冲剂能明显延长模型小鼠的惊厥潜伏期，并与空白对照存在显著差异[13]。各剂量羚羊角口服液对戊四氮所致小鼠惊厥模型的改善作用相似，高剂量羚羊角口服液对由药理生理多用仪造成的小鼠单次电惊厥有明显抑制作用[8]。腹腔注射羚羊角水煎液时，也有减少戊四氮所致的小白鼠阵挛性惊厥作用[14]。羚羊角颗粒配合美林的解热抗惊厥效果也较显著[15]。
镇痛热板法和扭体法镇痛试验结果显示，羚羊角超细粉组在给药2h时痛阈值较对照显著延长，腹腔注射冰醋酸小鼠扭体只数与次数较对照显著减少，同剂量超细粉组效果优于粗粉组[16]。脑内5-羟色胺（5-HT）、5-羟吲哚乙酸（5-HTAA）和血浆内前列腺素E2（PGE2）含量与偏头痛息息相关，皮下注射利血平造成小鼠偏头痛模型，分别连续给药复方羚羊角胶囊10d和15d，测定小鼠脑内匀浆5-HT、5-HIAA和血浆PGE2含量，结果复方羚羊角胶囊对偏头痛模型小鼠有调节5-HT过度降低，使5-HTAA含量升高，调节血浆PGE2等作用，提示复方羚羊角胶囊有缓解偏头痛、减轻疼痛的作用[7]。
抗癫痫在公认的自然形成的遗传性京都震颤大鼠模型的海马和皮质安插电极，观察其脑电波变化并研究大脑海马部位神经肽Y的表达情况，发现各剂量羚羊角方剂均能明显抑制震颤大鼠每次电线小发作平均时间及15min内癫痫小发作总持续时间，具有明显抗癫痫小发作作用，且抗癫痫作用随给药量的增加而增强，提示羚羊角方剂可成为治疗癫痫的手段[17]。
除上述外，羚羊角还有解痉、修复受伤听神经细胞等作用。取体重相仿家兔数只，用木锤击毙，立即剖腹取十二指肠及回肠，固定在30℃恒温台式Tyrode液水浴中并通入空气泡后，加入羚羊角注射液，观察发现低浓度药物对肠管有明显的紧张性增加及部分收缩振幅同时增加，而高浓度药物可使收缩曲线下降，振幅减小等[18]。柴羚通窍胶囊能使多数患者耳鸣消失，听力提高，其相关理论及机制可能与改善内耳传导和微循环障碍，修复受伤的听神经及听神经细胞，加速听神经细胞再生，恢复听神经细胞功能有关[19]。采用羚羊配伍他药加减治疗中风及其后遗症收到良好疗效[20-21]。
二、抗炎、解热与抗病原微生物作用
抗炎小鼠灌胃给予以羚羊角为主要成分的解热抗炎冲剂，发现可显著抑制二甲苯所致小鼠耳壳肿胀，并且对蛋清所致大鼠足肿胀也有明显抑制作用[22]。Wistar大鼠以羚羊清肺丸药粉灌胃后祛除脊柱右背侧毛，皮内注射磷酸组织胺，舌静脉注射依文蓝，15min后断头处死，拨开背部皮肤测定皮内着色面积，并切碎皮肤浸泡离心，取上清液测定吸光度，结果服用羚羊清肺丸大鼠皮内斑面积及皮内蓝斑色素浸出液吸光度均有减小，提示其具有抗炎作用[23]。
解热给发热家兔分别静注羚羊角水煎剂和醇提液各2g/kg，水解液40mg/kg，注射液mg/kg，均有明显的解热作用[24]。给人工发热兔灌服羚羊角煎剂4g/kg，给药后2h体温下降，6h后体温逐渐恢复正常[25]。以羚羊角超细粉和粗粉灌胃预防给药后，于背部皮下注射2,4-二硝基苯酚引起大鼠高热模型，超细粉组在注射1h后即较对照组显示出显著解热作用，作用时间持续达3h，且高剂量组大鼠体温一直保持在正常水平内；粗粉组在较晚时间中也表现出良好的解热作用[26]。给酵母致热家兔灌服羚羊角煎剂6g/kg，给药后1h即有解热效果，并持续4.5h[27]。应用伤寒、副伤寒三联疫苗致家兔发热，同时灌服羚羊角煎剂2g/kg，给药组家兔体温明显比空白对照组低[28]。研究显示，羚羊角塞的水溶性蛋白质成分对家兔具有明显的解热作用（P0.05），能明显减少酒石酸锑钾引起的小鼠扭体次数（P0.01）和明显提高小鼠痛阈值（给药后20、30min，P0.01），说明羚羊角塞水溶性蛋白质成分具有解热、镇惊和镇痛作用[29]。以羚羊角冲剂和羚羊角粉煎剂分别对由伤寒、副伤寒二联菌苗和伤寒、副伤寒甲乙三联疫苗作为致热原引起的家兔发热模型进行灌胃给药，前者显示各给药剂量组与空白对照组均存在显著性差异，后者实验发现给药后2~6h，各实验动物体温开始下降并恢复到正常水平[30-31]。羚羊角水溶液对由耳静脉注射伤寒Vi多糖菌苗引起的高热亦有显著作用[32]。另有研究发现，分别取含羚羊角和不含羚羊角的羚珠散、紫雪散治疗因酵母引起的大鼠高热，结果含羚羊角的原复方解热效果更好[33]。
抗病原微生物常规环杯法检测复方羚羊角注射液对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌及枯草杆菌的结果显示，复方羚羊角注射液对4种菌均有明显抑制作用[34]。以腺病毒（AdV-1、3型）感染Hep-2细胞达到TCID50时，用治疗、预防及管外给药等方式进行抑病毒试验，结果复方羚羊角注射液在多种给药方式下与病毒组差异均有高度统计学意义（P0.01），且预防给药效果最好[35]。以相同实验方法比较了羚羊清肺液与丸剂抗病毒作用，发现两种制剂同剂量组比较差异无统计学意义[36]。用复方羚羊角注射液进行体外抗病毒活性检测、抑菌及免疫试验发现，其具有抗病毒、抑菌及促免疫功能[37]。将实验小鼠在乙醚下浅麻醉，通过滴鼻方式给其感染流感病毒肺炎适应株FM15LD50，感染当日开始连续4d以羚羊角口服液灌胃，处死后以肺重除以体重作为肺指数，结果羚羊角口服液对流感病毒导致的肺炎有明显抑制作用[38]。
三、血液系统作用
抗血栓以麝香抗栓片给大鼠口服给药连续10d，末次给药后麻醉，分离左颈总动脉，采用电刺激法记录血栓形成时间，并测定其对小鼠凝血时间的影响，结果麝香抗栓片可明显延长大鼠血栓形成和凝血时间。另有实验证实，麝香抗栓片对实验性高脂血症模型小鼠的血清三酰甘油有明显降低作用，对高密度脂蛋白有明显升高作用[39]。
改变血管通透性以羚羊清热液连续灌胃给药小鼠5d，末次给药后尾静脉注射伊文思蓝，且腹腔注射醋酸后处死，取腹腔液离心取上清测定光密度值，发现羚羊清热液组小鼠腹腔洗液伊文思蓝浓度明显降低，提示其可明显抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性异常升高[40]。
对血液流变学作用以复方羚羊角胶囊连续灌胃大鼠7d后，皮下注射肾上腺素（Adr）2次，两次注射之间将大鼠浸入冰水5min，造成大鼠急性血瘀模型，处死取动脉血，以全自动血流变快测仪测血液流变学各项指标，发现复方羚羊角胶囊有改善急性血瘀模型大鼠血液流变学的作用[7]。羚蝎胶囊能降低实验性脑出血大鼠的脑含水量，促进血肿吸收，减轻神经细胞损伤等[41]。
抗高血压羚羊角50%煎剂2mL/kg静注，使麻醉猫血压下降；切断两侧迷走神经后，降压作用有所下降，说明降压作用可能与中枢神经有关[42]。将SD大鼠麻醉后分离颈动脉并插入聚乙烯导管，测定并记录Ⅰ导联心电图，稳定后静脉注射羚羊角提取液，发现大鼠血压明显下降[6]。
四、其他药理作用
镇咳祛痰以28%氨水造成小鼠咳嗽并记录引咳潜伏期，以羚羊清肺丸灌胃给药后重复上述实验，结果羚羊清肺丸组可延长小鼠氨水引咳潜伏期并减少咳嗽次数，在小鼠器官酚红排泌量实验中也得到相似结果[43]。
对平滑肌作用羚羊角水煎液对动物平滑肌也有一定作用，比如对离体家兔十二指肠有兴奋作用，对离体豚鼠回肠有兴奋作用，且收缩强度与剂量呈正相关，对乙烯雌酚处理的子宫有明显兴奋作用等[44]。另有实验发现，以羚羊角为主要成分的牛珀至宝丹对由粗制大肠杆菌内毒素（LPS）造成的大鼠内毒素休克有一定治疗作用[45]。
增强免疫机体受到大剂量辐射后，在造血障碍的同时将发生严重的免疫功能低下，表现为免疫活性细胞数量减少，抗体形成抑制或紊乱等，T淋巴细胞作为体内最重要的免疫活性细胞之一，对辐射相当敏感，于是采取X射线治疗机照射小鼠造成小鼠免疫低下模型。照射前3d给予羚羊角等中药溶液灌胃，照射后检测T淋巴细胞CD4、CD8亚群的变化情况，发现以羚羊角等为主要成分的养阴抗毒散只对CD4亚群具有保护作用[46]。取免疫缺陷的BALB/C小鼠，先以复方羚羊角注射液注射8d，再用绵羊红细胞（SRBC）处理4d，检测小鼠脾细胞中Ea花环的形成细胞、淋巴细胞转化、抗体细胞生成等指标，显示有增强Ea花环形成的作用，并能增强T/B淋巴细胞的功能。以多克隆刺激剂佛波醇酯（PDB）和离子霉素（lono）刺激活化JurkatE6-1T淋巴细胞株，体外模拟银屑病的关键病理环节，将羚羊角粉等制备成含药血清并作用于活化的T淋巴细胞，以CCK-8比色法等检测各指标，发现含药血清可显著降低活化的T淋巴细胞活性，明显抑制细胞表面活化分子CD69的表达，并有效下调干扰素-1、白介素-2、肿瘤坏死因子-α的分泌[47]。
五、毒性
增强免疫分别以成人口服剂量的倍和倍给实验小鼠灌胃和腹腔注射羚羊角口服液40g/（kg·d）、5g/（kg·次），连续观察7d，发现实验小鼠体重普遍增加，毛有光泽，无死亡，认为急性毒性甚低[48]。分别将羚羊角塞粉与标准饲料按照9%和0.38%比例混匀制成高、低剂量含药饲料，选取健康大鼠每日定时给予含药饲料连续14d，每日观察动物状态，每周测量体重，给药14d时各组均取一半实验动物处死，取各脏器检测并做病理切片，剩余动物停药2周后处死重复上述检查。结果发现，各组指标之间均没有显著性差异，表明羚羊角塞在大鼠长期毒性实验病理观察中未见毒性反应[49]。
羚羊角作为传统贵重中药材，药理作用卓著。现有研究结果显示，羚羊角的药理作用主要体现在镇静催眠、抗惊厥、镇痛、抗癫痫、抗炎、解热、抗病原微生物、抗血栓、改变血管通透性、抗高血压、镇咳祛痰、增强免疫等方面，在防治多发病、常见病方面发挥着重要作用。由于赛加羚羊属于我国一级珍惜保护动物，在国际上也被列入了红色濒危名录，羚羊角药材来源稀少，近年来寻找其替代品的研究报道逐渐增多，如藏羚羊角有一定中枢抑制、抗惊厥和镇痛作用等[6]，山羊角也有一定镇痛和解热作用[18]等。但基本上所有的研究结果均显示，替代品药理效果弱于羚羊角。因此，研究赛加羚羊的生物学特性及其人工养殖方法，加快种群扩繁，提高羚羊角药材供应量，是满足药用需求的根本途径。
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